Ein Ziel der Krebsforschung ist, das eigene Immunsystem der Patienten gegen den Tumor zu mobilisieren. Für eine klinische Phase-1-Studie haben Forscher nun erstmals Immunzellen von Krebspatienten mithilfe der Genschere Crispr/Cas9 genetisch so modifiziert, dass sie die individuellen Mutationen der Tumorzellen im Körper des Patienten erkennen. Injektionen dieser angepassten T-Zellen riefen bei den Patienten nur wenige Nebenwirkungen hervor. Zudem konnten die Forscher nachweisen, dass sich die neuen Immunzellen wie erhofft im Tumor anreichern. Wie wirksam diese Therapie den Krebs bekämpft, muss sich nun in Folgestudien zeigen.

Als Teil unseres Immunsystems sind T-Zellen in der Lage, Fremdkörper und krankhaft veränderte Körperzellen aufzuspüren und zu zerstören. Auch Krebszellen können sie grundsätzlich erkennen und angreifen, da sich die Oberfläche der entarteten Zellen durch die Krebsmutationen verändert. In den meisten Fällen eliminiert unser Immunsystem diese Zellen bereits kurz nach ihrer Entstehung und verhindert so, dass sich Tumore bilden. Manchen Krebszellen gelingt es allerdings, sich so anzupassen, dass sie unter dem Radar des Immunsystems bleiben. Aus diesen Zellen können deshalb, unbehelligt vom Immunsystem, Tumore wachsen. Die Krebs-Immuntherapie zielt darauf, das Immunsystem wieder auf die Krebszellen anzusetzen. In der klinischen Praxis kommen bislang vor allem Medikamente zum Einsatz, die Strategien des Tumors entgegenwirken, das Immunsystem von sich abzulenken.

Patienteneigene T-Zellen

Ein Team um Susan Foy von dem Unternehmen PACT Pharma in San Francisco hat nun gemeinsam mit universitären Forschern einen neuen Ansatz erprobt: Mit Hilfe der Genschere Crispr/Cas9 veränderten sie patienteneigene T-Zellen so, dass sie gezielt auf Proteine auf der Oberfläche von Krebszellen reagieren, die für den individuellen Tumor des Patienten spezifisch sind. Dazu isolierten sie zunächst mit einem eigens dafür entwickelten Verfahren entsprechende Immunrezeptoren aus dem Blut der Patienten. Anhand von Proben aus dem Tumorgewebe der Patienten bestimmten sie zudem, welche Mutationen für den jeweiligen Tumor charakteristisch sind.

Für jeden der 16 Patienten, die an der Studie teilnahmen, erstellten die Forscher eine individuelle Bibliothek an krebsspezifischen Immunrezeptoren und wählten diejenigen aus, die zu den jeweiligen Mutationen passten. Mit Hilfe der Genschere Crispr/Cas9 fügten sie in das Genom der patienteneigenen T-Zellen genau die Gensequenzen ein, die den T-Zellen ermöglichen, an die Tumorzellen zu binden. Bisher war dies nur unter Einsatz von Viren als Genfähren möglich. „Dies ist ein großer Fortschritt bei der Entwicklung einer personalisierten Krebsbehandlung“, sagt Co-Autor Antoni Ribas von der University of California in Los Angeles. „Ohne die neu entwickelte Fähigkeit, die Crispr-Technik zu nutzen, um die Immunrezeptoren in Zellpräparaten in einem einzigen Schritt zu ersetzen, wäre die Entwicklung einer personalisierten Zellbehandlung für Krebs nicht möglich gewesen.“

Fokus auf Sicherheit

Nachdem die Forscher die T-Zellen erfolgreich modifiziert hatten, injizierten sie diese den Patienten – zunächst aus Sicherheitsgründen in sehr geringen Dosen. Ein besonderes Augenmerk legten sie dabei auf mögliche Nebenwirkungen. Erwartungsgemäß zeigten alle Patienten Nebenwirkungen der zur Vorbereitung verabreichten Chemotherapie. Die neuartige Immuntherapie hingegen führte nur bei zwei von 16 Patienten zu Nebenwirkungen: Eine der Testpersonen reagierte mit Fieber und Schüttelfrost, eine weitere mit neurologischen Problemen. In beiden Fällen gingen die Nebenwirkungen jedoch wieder vollständig zurück.

Bei der Nachuntersuchung der Patienten entnahmen die Forscher erneut Proben aus dem Tumorgewebe und untersuchten, inwieweit die gentechnisch angepassten T-Zellen an ihren Bestimmungsort gelangt waren. Und tatsächlich: Die neu infundierten Abwehrzellen waren offenbar zum Tumor gewandert und gehörten dort nun zu den am häufigsten vertretenen T-Zellen. Das deutet nach Angaben der Forscher daraufhin, dass das Konzept wie erhofft erfolgsversprechend ist.

Bisher begrenzte Wirksamkeit

Da es in der aktuellen Studie allerdings vor allem darum ging, die Sicherheit der Therapie auszutesten und sich an eine mögliche Dosierung heranzutasten, stand die klinische Wirksamkeit noch nicht im Fokus. So erhielten die Patienten gerade zu Beginn der Studie sehr geringe Dosierungen, die den Forschern zufolge nur zu einer sehr limitierten Ausbreitung der veränderten T-Zellen im Körper der Patienten führten – was eine nachweisbare Wirkung unwahrscheinlich machte. Tatsächlich wuchs der Tumor trotz der Behandlung bei elf von 16 Patienten weiter. Bei fünf Patienten stellten die Forscher aber bei der Untersuchung nach einem Monat fest, dass der Tumor in der Zwischenzeit zumindest nicht größer geworden war.

„Verbesserungen bei der Herstellung während der Durchführung der Studie und bei den Zelldosen führten zu einer besseren In-vivo-Expansion bei Patienten, die zuletzt behandelt wurden, und näherten sich den Werten an, die in weiteren Studien als therapeutisch gelten könnten“, schreiben die Autoren. Die aktuellen Ergebnisse zeigen, dass das Verfahren grundsätzlich durchführbar ist und wahrscheinlich ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist. Das ebnet den Weg für weitere Studien, in denen mit therapeutischen Dosierungen getestet wird, ob die gentechnisch veränderten T-Zellen tatsächlich in der Lage sind, die Tumoren zu zerstören. Zudem wollen die Forscher weiter daran arbeiten, die Funktionalität der T-Zellen zu erhöhen.

Quelle: Susan Foy (PACT Pharma, South San Francisco, CA, USA) et al., Nature, doi: 10.1038/s41586-022-05531-1

© wissenschaft.de – Elena Bernard