#Gestörtes Immun-Timing bei schweren Fällen

Was ist im Körper schiefgelaufen, wenn eine SARS-CoV-2-Infektion Menschen ins Krankenhaus bringt? Eine Studie zeigt nun, dass bei schweren COVID-19-Verläufen schon zu Beginn ein Botenstoff ausgeschüttet wird, der normalerweise am Ende von Infektionen das Immunsystem herunterfährt. Dadurch wird offenbar die Bekämpfung der Erreger durch Killerzellen des angeborenen Immunsystems beeinträchtigt. Möglicherweise steckt in den Befunden Potenzial für die Entwicklung von Medikamenten, die schwere Verläufe der Erkrankung verhindern, sagen die Forscher.

Viele Menschen überstehen eine SARS-CoV-2-Infektion vergleichsweise problemlos – andere landen hingegen auf der Intensivstation. Offensichtlich ist das Immunsystem der stark betroffenen Patienten vergleichsweise schlecht in der Lage, die Erreger in Schach zu halten. Die Erforschung der Hintergründe der unterschiedlichen Verläufe ist ein wichtiges Thema in der Corona-Forschung. Aus Studien geht bereits hervor, dass verschiedene Faktoren dabei eine Rolle spielen können. Im Fokus der Forscher der um Mario Witkowski von der Charité – Universitätsmedizin Berlin stand nun die Rolle der sogenannten angeborenen Abwehr. Diese Abteilung unseres Immunsystems bildet die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Krankheitserreger. Dabei werden Eindringlinge unspezifisch angegriffen. Das erworbene Immunsystem, das auf der Funktion von spezifischen Antikörpern basiert, muss einen Erreger hingegen erst einmal „kennenlernen“ und kommt deshalb erst später in Gang.

Die Rolle der frühen Kampftruppen im Visier

Beim Einsatz des frühen Schutzsystems gegen virale Erreger werden vor allem die sogenannten Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) aktiv. Sie erkennen virusinfizierte Zellen im Körper anhand ihrer veränderten Oberfläche und schalten sie anschließend aus, damit sie den Erreger nicht weiter verbreiten können. Die Untersuchung der Rolle dieser Einheiten im Rahmen der Bekämpfung von SARS-CoV-2-Infektionen bildete die Grundlage der aktuellen Studie. Die Forscher isolierten dazu NK-Zellen aus dem Blut von Patienten mit unterschiedlich schweren COVID-19-Verläufen und untersuchten die Merkmale der Killerzellen im Labor. Als Vergleich dienten ihnen dabei NK-Zellen von Gesunden oder Patienten mit anderen schweren Erkrankungen, die das Atmungssystem betreffen.

Die Laboruntersuchungen zeigten sich zunächst grundlegend, dass NK-Zellen SARS-CoV-2-infizierte Lungenzellen erkennen und beseitigen können. Zudem zeichnete sich ab, dass bei Menschen, die zu Beginn der SARS-CoV-2-Infektion viele dieser Immunzellen im Blut aufgewiesen hatten, die Virusmenge im Rachen schnell gesunken war. „NK-Zellen helfen also bei der Bekämpfung von SARS-CoV-2 mit“, resümiert Witkowski dieses Teilergebnis der Studie. Bei den Untersuchungen stießen die Forscher allerdings auch auf einen wichtigen Hinweis: „NK-Zellen, die wir schwer betroffenen Personen entnommen haben, waren im Labor viel weniger gegen das Virus wirksam als Killerzellen von Menschen mit Symptomen“, berichtet Witkowski.

Verfrühte Dämpfung zeichnet sich ab

Um der Ursache für diesen Unterschied nachzugehen, analysierten die Forscher die genetischen Aktivitäten bei tausenden von einzelnen NK-Zellen, die von Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden und von verschiedenen Stadien der COVID-19-Erkrankung stammten. Dabei stießen sie auf die Muster einer gedämpften Aktivität in Reaktion auf einen bekannten Botenstoff: TGFβ. „Unsere Daten zeigen, dass NK-Zellen bei Patienten mit schwerem COVID-19 zwar früh aktiviert wurden, aber dann durch TGFβ gleich wieder blockiert werden“, sagt Co-Autor Mir-Farzin Mashreghi vom Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin. Wie die Wissenschaftler erklären, besitzt der Botenstoff TGFβ unterschiedliche Funktionen im Körper – eine davon ist die Regulation des Immunsystems: Er regelt die Reaktion nach der erfolgreichen Bekämpfung eines Erregers herunter und wird daher normalerweise erst gegen Ende einer Infektion gebildet.

Menschen mit milden COVID-19-Verläufen produzieren den Botenstoff tatsächlich auch erst nach mehr als drei Wochen, zeigten die Analysen. Bei schwer Erkrankten war TGFβ hingegen bereits in den ersten Tagen der Infektion in hohen Mengen nachweisbar. „In der Folge können NK-Zellen schlechter an virusinfizierte Zellen andocken und sie deshalb nicht unschädlich machen“, sagt Mashreghi. Die verfrühte Bildung des immundämpfenden Botenstoffs tritt bei anderen Lungenentzündungen hingegen nicht auf und ist somit offenbar ein Charakteristikum von COVID-19, konstatieren die Wissenschaftler.

Hoffnung im Kampf gegen schwere Verläufe

„Neben anderen Faktoren entscheidet also das Timing der TGFβ-Ausschüttung darüber, wie COVID-19 verläuft“, erklärt Co-Autor Andreas Diefenbach von der Charité. „Vermutlich ist das angeborene Immunsystem bei den meisten COVID-19-Betroffenen in der Lage, das Virus schon kurz nach der Infektion zurückzudrängen. Bei manchen Patienten reagiert das Immunsystem jedoch so stark auf den Erreger, dass der Körper gegenreguliert und den dämpfenden Botenstoff TGFβ bildet. Das blockiert unter anderem die Funktionsfähigkeit der NK-Zellen. Diese fehlgeleitete Immunreaktion führt schließlich dazu, dass das Virus nicht früh genug effizient bekämpft werden kann“, erklärt Diefenbach den möglichen Hintergrund des Effekts.

Die Forscher sehen in den Erkenntnissen nun einen wichtigen Hinweis für die Entwicklung von Behandlungsmöglichkeiten: Eine frühzeitige Hemmung von TGFβ könnte vielleicht schwere Verläufe von COVID-19 verhindern. Offenbar gibt es bereits Wirkstoffe, die diese Funktion übernehmen könnten, die für die Behandlung von anderen Erkrankungen entwickelt wurden, bei denen TGFβ ebenfalls eine Rolle spielt. „Anti-TGFβ-Therapien wären ein interessanter Ansatz, um das Timing der Immunreaktion zu korrigieren. Zunächst müssten die TGFβ-Hemmer jedoch im Tiermodell gegen COVID-19 getestet werden“, betont Diefenbach. „Wir sehen darüber hinaus einen weiteren Ansatzpunkt für zukünftige Therapien: Möglicherweise könnte man die NK-Zellen im Körper gezielt aktivieren, um sie wieder in die Lage zu versetzen, SARS-CoV-2-infizierte Zellen unschädlich zu machen. Dazu werden wir jetzt untersuchen, wie genau die Immunzellen ihre Zielzellen erkennen und beseitigen“, sagt der Wissenschaftler.

Quelle: Charité – Universitätsmedizin Berlin, Fachartikel: Nature doi: 10.1038/s41586-021-04142-6

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