X-Chromosom schützt das weibliche Gehirn

Frauen sind von einigen neurologischen Erkrankungen und Entwicklungsstörungen seltener und weniger schwer betroffen als Männer. Einen möglichen Grund dafür zeigen nun Experimente mit Hirnorganoiden. An diesem im Labor gezüchteten Hirngewebe haben Forschende untersucht, welche Rolle das zweite X-Chromosom der Frauen als mögliche genetische Reserve spielt. Dieses überschüssige X-Chromosom ist in weiblichen Zellen normalerweise stillgelegt und wird nicht abgelesen. Im Experiment zeigte sich jedoch, dass ausgewählte Gene auf diesem Chromosom im Laufe der Embryonalentwicklung reaktiviert werden können. Bei der im Labor untersuchten genetischen Entwicklungsstörung Opitz-BBB/G-Syndrom, sorgte dies dafür, dass die weiblichen Hirnorganoide weniger Fehlbildungen entwickelten als die männlichen. Weil das „Reservegen“ auf dem zweiten X-Chromosom noch intakt war, konnte es zumindest in Teilen einspringen. Dadurch fielen die Krankheitsanzeichen schwächer aus.

Bei allen Säugetieren unterscheiden sich Männchen und Weibchen in Bezug auf ihre Geschlechtschromosomen – das gilt auch für uns Menschen. So besitzen Männer ein X- und ein Y-Chromosom, Frauen tragen dagegen zwei X-Chromosomen. Bei ihnen liegen die Gene dieses Chromosoms daher in zweifacher Ausführung vor. Damit sich der Körper trotzdem normal entwickeln kann, schaltet er bei Frauen sehr früh in der Embryonalentwicklung eines der beiden X-Chromosomen ab. Dieses Chromosom bleibt in der Zelle erhalten, seine Gene sind jedoch weitgehend deaktiviert und werden nicht abgelesen. „In der Forschung war jedoch bereits bekannt, dass dieser Mechanismus nicht das gesamte Chromosom betrifft“, erklärt Co-Autor Sven Falk von der Universität Erlangen-Nürnberg. Studien zeigen, dass ein Teil der Gene auf dem eigentlich inaktiven zweiten X-Chromosom dieser „Stummschaltung“ entgehen kann. Das führt dazu, dass bestimmte Proteine, die von diesen Genen codiert werden, in den weiblichen Zellen in höherer Konzentration produziert werden als bei Männern.

Hirnorganoide als Testfall

Schon länger vermuten Forschende, dass dieses teilweise Aktivwerden einiger X-Chromosomengene einige gesundheitliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen erklären könnte, beispielsweise warum Frauen länger leben und oft weniger schwer von neurodegenerativen Erkrankungen und neurologischen Entwicklungsstörungen betroffen sind. Allerdings ließ diese partielle Reaktivierung bisher nur schwer nachvollziehen. Zwar kann man dies im Gewebe von Verstorbenen teilweise noch nachweisen, unklar bleibt dabei aber, wann und wie lange diese Gene angeschaltet waren. Die Untersuchung an Tieren ist wiederum nur in Teilen auf den Menschen übertragbar. Deshalb haben nun Falk, Erstautor Marco Bertin von der Universität Mainz und ihre Kollegen einen anderen Ansatz gewählt. Sie nutzten induzierte menschliche Stammzellen, um daraus Hirnorganoide zu züchten. Diese wenige Millimeter großen Gewebestrukturen bilden frühe Schritte der menschlichen Gehirnentwicklung im Labor nach. „Auf diese Weise konnten wir Prozesse untersuchen, die sich beim Menschen anders abspielen als in Tiermodellen“, erklärt Falk.

Für ihre Studie untersuchte das Forschungsteam Hirnorganoide, die die seltene genetisch bedingte Entwicklungsstörung Opitz-BBB/G-Syndrom nachbilden. Dieses äußert sich in einem anomal breiten Augenabstand, oft kombiniert mit einer Lippen- und Gaumenspalte und Fehlbildungen des Kehlkopfs. Auch die geistigen Leistungen sind vermindert. Auslöser ist oft ein Gendefekt bei einem auf dem X-Chromosom liegenden Gen. Ähnlich wie bei anderen auf genetischen Ursachen beruhenden Entwicklungsstörungen sind Frauen von dieser Erkrankung seltener und weniger heftig betroffen. Bertin und seine Kollegen haben mithilfe ihrer Hirnorganoide nun untersucht, welche Unterschiede es bei Hirnorganoiden aus weiblichen und männlichen Zellen gibt und welche Rolle eine Reaktivierung der Gene des zweiten X-Chromosoms dabei spielt. Es zeigte sich: Die Krankheitsanzeichen dieser Entwicklungsstörungen waren im weiblichen Gehirngewebe deutlich weniger stark. „Hirnorganoide aus den Stammzellen eines männlichen Spenders zeigten eine dramatische Abnahme der differenzierten Neuronen, begleitet von einem verzögerten Zellzyklus der neuronalen Stammzellen und Vorläuferzellen“, berichten die Forschenden. „Die weiblichen Hirnorganoide mit der gleichen Mutation zeigten dagegen einen deutlich milderen Verlauf.“

Genetische Reserve reaktiviert

Den Grund dafür zeigten nähere Analysen der Genaktivität. „Wir konnten zeigen, dass das abgeschaltete X-Chromosom später in der Embryonalentwicklung wieder zum Einsatz kommt“, sagt Falk. „Wir sehen diese Reaktivierung nicht gleichmäßig in allen Zellen, sondern unterschiedlich in verschiedenen Gruppen von Zellen. Sie tritt vermehrt in Zellen auf, die weitere Gehirnzellen ausbilden.“ Dass diese vorübergehende Reaktivierung tatsächlich eine Art Puffer oder Reservoir für das weibliche Gehirn darstellt, belegte ein Experiment mit der Genschere CRISPR/Cas9. Mit ihr entfernten die Forschenden in den weiblichen Zellen beide Allele des defekten Gens. Als Folge zeigten sich bei aus diesen homozygotischen Stammzellen gezüchteten Hirnorganoiden ähnlich schwere Fehlentwicklungen wie bei den männlichen Organoiden. „Dies belegt, dass diese Reaktivierung einen messbaren Unterschied macht“, sagt Falk. „Sie trägt dazu bei, dass Krankheitsanzeichen im weiblichen Gehirn weniger stark ausgeprägt sind.“ Die Studie zeigt damit erstmals, dass das zweite X-Chromosom im weiblichen Gehirn aktiv dazu beiträgt, Krankheitsfolgen abzuschwächen.

Die neuen Ergebnisse liefern einen möglichen biologischen Grund dafür, warum weibliche Betroffene bei vielen genetisch bedingten Entwicklungsstörungen des Gehirns oft mildere Symptome zeigen. Das abgeschaltete X-Chromosom kann bei ihnen während der Gehirnentwicklung teilweise wieder einspringen. Die Forschenden sprechen von einer genetischen Reserve. „Dieses zweite X-Chromosom steht nicht nur bereit, es wird während der Entwicklung des Gehirns tatsächlich genutzt“, sagt Falk. Langfristig könnte dieses Wissen helfen, neue Ansätze für den Umgang mit bestimmten genetisch bedingten Entwicklungsstörungen zu entwickeln.

Quelle: Marco Bertin (Universität Mainz) et al., Nature Communications, doi: 10.1038/s41467-026-68428-x

© wissenschaft.de – Nadja Podbregar