Ein entscheidender Zwischenschritt auf dem Weg vom genetischen Code zum Protein ist die messenger-RNA – eine Abschrift der DNA, die als Vorlage bei der Proteinsynthese dient. In Tieren und Pflanzen durchläuft die mRNA unterschiedliche Verarbeitungsschritte durch sogenannte RNA-Editoren. Forschern ist es nun gelungen, die RNA-Editoren aus Moos in menschliche Zelllinien zu übertragen. Dort entfalten sie eine erstaunlich breite Aktivität. Während diese bisher noch unvorhersehbar verläuft, könnten weitere Forschungen dazu beitragen, die Editoren so zu verändern, dass sie gezielte, medizinisch nützliche Manipulationen der mRNA ermöglichen.

Die Baupläne für Proteine sind in der DNA unseres Erbguts gespeichert. Um diese Pläne umzusetzen, fertigen unsere Zellen zunächst Abschriften des Codes in Form der sogenannten messenger-RNA (mRNA) an. Doch in einigen Fällen werden diese Abschriften nicht unmittelbar umgesetzt, sondern zunächst weiter bearbeitet. Mal werden Teile der mRNA herausgeschnitten, mal werden einzelne Bausteine, die sogenannten Nukleobasen, ausgetauscht. Diese sogenannte RNA-Editierung sorgt dafür, dass aus der gleichen DNA-Sequenz Vorlagen für verschiedene Proteine entstehen können, die jeweils genau auf ihren jeweiligen Einsatzort im Körper zugeschnitten sind.

Unterschiede bei Tieren und Pflanzen

„Die RNA-Editierung verläuft bei Tieren und Pflanzen sehr unterschiedlich“, erklärt ein Forschungsteam um Elena Lesch von der Universität Bonn. Bei Pflanzen wird üblicherweise die Base Cytosin in die Base Uracil verwandelt, bei Tieren dagegen die Base Adenosin zu Inosin – jeweils mit Konsequenzen für das entstehende Protein. „Es ist nicht bekannt, ob diese beiden unterschiedlichen RNA-Editierverfahren miteinander vereinbar sind“, so die Forscher.

Ein weiteres Rätsel: Bestimmte Editierungsprozesse finden bei Pflanzen nicht im Zellkern statt, sondern ausschließlich in den Photosyntheseeinheiten, den Chloroplasten, und in den Kraftwerken der Zelle, den Mitochondrien. „Obwohl sich die sogenannten PPR-Proteine, die in Pflanzen für das RNA-Editing zuständig sind, über 500 Millionen Jahre Evolution entwickelt haben und in einigen Pflanzenarten in tausenden Varianten vorliegen, ist kein einziges PPR-Protein bekannt, das im Zellkern der Pflanzen wirkt“, schreiben die Autoren.

Aktivität im menschlichen Zellkern

Sind PPR-Proteine tatsächlich durch eine unbekannte Art von Barriere auf Mitochondrien und Chloroplasten beschränkt, oder können sie auch an anderen Orten die RNA bearbeiten? Um diese Frage zu klären, transferierten Lesch und ihre Kollegen die RNA-Editiermaschinerie aus dem Laubmoos Physcomitrium patens in menschliche Zelllinien. Und tatsächlich: „Es zeigte sich, dass der Editing-Mechanismus von Physcomitrium patens auch in menschlichen Zelllinien funktioniert“, berichtet Lesch. Mit einer Bearbeitungseffizienz von bis zu 91 Prozent tauschten die PPR-Proteine aus den Mitochondrien des Mooses auch im Kerngenom der menschlichen Zellen Basen in der mRNA aus.

Zur Überraschung der Forscher wiesen die Moos-RNA-Editoren beim Menschen sogar eine breitere Aktivität auf als bei Physcomitrium patens. So hat der Editor PPR56 in der mRNA des Laubmooses nur zwei Angriffsstellen. Im Zellkern der menschlichen Zellen wirkte er dagegen an mehr als 900 verschiedenen Stellen. „Es gibt deutlich mehr verschiedene RNA-Abschriften der Zellkerninformation im Menschen als RNA-Abschriften in den Mitochondrien des Mooses”, erklärt Leschs Kollegin Mareike Schallenberg-Rüdinger. „Dadurch gibt es auch viel mehr Angriffsziele für die Editoren.“

Ansatz für gezielte Manipulationen?

Bislang können die Forscher noch nicht vorhersagen, wo genau die PPR-Proteine die mRNA der menschlichen Zellen verändern. In weiteren Studien wollen sie nun die grundlegenden Editierungsmechanismen klären. Auf dieser Basis könnte es womöglich denkbar sein, bestimmte RNA-Editing-Faktoren so zu optimieren, dass sie nur an ausgewählten Zielen aktiv werden und so präzise Manipulationen erlauben. „Wenn wir fehlerhafte Stellen im genetischen Code mit RNA-Editierverfahren korrigieren könnten, böte das potenziell auch Ansatzpunkte für die Behandlung von Erbkrankheiten”, so Schallenberg-Rüdinger. „Ob das funktioniert, wird sich zeigen.”

Quelle: Elena Lesch (Universität Bonn) et al., Nucleic Acids Research, doi: 10.1093/nar/gkac752

© wissenschaft.de – Elena Bernard