Tiefster Einblick ins menschliche Genom

Unser Genom bestimmt nicht nur das Aussehen und die Funktion unseres Körpers, sondern beeinflusst auch unser Risiko für verschiedene Krankheiten. Anhand neu sequenzierter Genome aus dem 1000 Genomes Project haben Forschende nun den bislang vollständigsten Einblick in das menschliche Erbgut gewonnen. Dabei stießen sie auf zahlreiche zuvor unbekannte Varianten, die unter anderem den Stoffwechsel, das Immunsystem und das Krebsrisiko beeinflussen. Die Ergebnisse bilden eine Grundlage für weitere Forschungen und können unter anderem den Weg zu einer personalisierten Medizin ebnen.

Die Grundlage vieler Krankheiten liegt in kleinen Veränderungen unseres Genoms. Sie zu kennen kann daher helfen, solche Krankheiten zu erkennen und zu behandeln. Das 2015 abgeschlossene 1000 Genomes Project bot bereits erste Einblicke in die Vielfalt des menschlichen Erbguts, es umfasste genomische Daten von mehr als 2500 Menschen. Damals konnte die DNA allerdings nur in jeweils kurzen Abschnitten sequenziert werden. Komplex aufgebaute Regionen mit vielen sich wiederholenden Elementen ließen sich auf diese Weise nicht abbilden.

Analyse langer DNA-Abschnitte

Nun hat ein Forschungsteam um Siegfried Schloissnig vom Vienna Biocenter und Samarendra Pani von der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf 1019 der damals zusammengetragenen Genome erneut sequenziert. Dabei nutzten die Forschenden die neue Methode der sogenannten Long-Read-Sequenzierung, die es ermöglicht, lange DNA-Abschnitte mit tausenden bis zehntausenden Basenpaaren am Stück zu sequenzieren. Auf diese Weise lässt sich beispielsweise erkennen, wenn DNA-Abschnitte bei einzelnen Individuen verdoppelt, gelöscht oder umgekehrt wurden.

Die untersuchten Genome stammen von Freiwilligen aus 26 Populationen von fünf Kontinenten der Erde. Der umfangreiche Datensatz hilft dabei, ein kollektives menschliches Referenzgenom zu erstellen, mit dem sich individuelle Genome abgleichen lassen. „Die Varianten in einer vielfältigen Kohorte gesunder Menschen ist essenziell, um besser zur verstehen, welche Varianten in Genomen von Patientinnen und Patienten die Ursache für die vorliegenden Erkrankungen sein können“, erklärt Panis Kollegin Dagmar Wieczorek.

Zentromere, Immunkomplex und springende Gene

In einer zweiten Studie hat ein Team um Glennis Logsdon von der University of Washington in Seattle 65 Genome aus dem Datensatz noch genauer untersucht. Dabei sequenzierten die Forschenden 1161 Chromosomen vollständig von einem Ende bis zum anderen – auch die schwierig zugänglichen Zentromere, also die Stellen, an denen die beiden Chromosomenstränge bei der Zellteilung miteinander verbunden sind. Die Analysen enthüllten unter anderem, dass sich die DNA in dieser Region schneller verändert als zuvor angenommen. Die Forschenden vermuten, dass diese schnelle Anpassung hilft, die Zentromere funktionsfähig zu halten, aber auch an veränderte Bedingungen anzupassen. Die Studie liefert aber auch eine Grundlage, um zu erforschen, wie sich Variationen in diesen Regionen beispielsweise auf Immunstörungen und Krebs auswirken.

Neben den Zentromeren lieferte diese Studie auch detailliertere Erkenntnisse über einige besonderes dichte Genregionen auf dem männlichen Geschlechtschromosom sowie über den für die Funktion unseres Immunsystems wichtigen Major Histocompatibility Complex (MHC) auf Chromosom 6. Diese komplexe Genregion ist unter anderem an der Bekämpfung von Krankheitserregern, aber auch an Autoimmunerkrankungen und der Impfreaktion beteiligt. Abwandlungen in diesem Bereich könnte daher verraten, warum manche Menschen anfälliger für bestimmte Erkrankungen sind als andere. Logsdon und sein Team kartierten zudem mehr als 12.900 sogenannte Transposons – mobile, „springende Gene“, die sich in verschiedenen Stellen des Genoms einklinken können und dann die Genaktivität entscheidend verändern.

Laut Jan Korbel vom Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) in Heidelberg, der an beiden Studien beteiligt war, liefern die beiden Veröffentlichungen ein sich ergänzendes Bild. „Die erste Studie verwendet zwar weniger leistungsfähige Sequenzierungsmethoden, arbeitet allerdings auf Basis einer sehr viel größeren Kohorte, während die zweite Studie zwar auf einer kleineren Kohorte basiert, dafür fortschrittlichere Sequenzierungsmethoden verwendet“, erklärt er. „Dies ermöglicht es uns, äußerst robuste und präzise Einblicke in die genetische Variation unseres Erbguts zu gewinnen.“ Zusammen haben beide Studien nun eine umfassende Referenz für Medizin und Genforschung geschaffen, die nun Forschenden auf der ganzen Welt genutzt werden kann, um die Mechanismen der menschlichen Genomvariationen und die genetischen Ursprünge vieler Krankheiten besser zu verstehen.

Quellen: Siegfried Schloissnig (Vienna Biocenter, Österreich), Samarendra Pani (Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf) et al., Nature, doi: 10.1038/s41586-025-09290-7; Glennis Logsdon (University of Washington School of Medicine, Seattle, USA) et al., Nature, doi: 10.1038/s41586-025-09140-6

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© wissenschaft.de – Elena Bernard