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Chance und Risiko zugleich: Eine neue Methode der Gen-Editierung könnte helfen, krankmachende Mutationen und Erbkrankheiten schon beim Embryo zu korrigieren – und bei allen Nachkommen dieses Menschen. Anders als die gängige Genschere CRISPR/Cas verursacht das jetzt erstmals an menschlichen Embryos getestete Base-Editing keine Chromosomen-Anomalien und hat weniger unerwünschte Nebeneffekte. Es ist jedoch strittig, ob die erzielten Fortschritte eine Chance für die Genmedizin darstellen oder nur das Risiko missbräuchlicher Keimbahn-Eingriffe weiter erhöhen – oder beides.
Die Genschere CRISPR/Cas9 hat Medizinern ganz neue Möglichkeiten eröffnet, genetische Defekte zu korrigieren. Denn mit diesem Werkzeug lassen sich fehlerhafte Genbuchstaben oder Genteile gezielter als zuvor aus dem Erbgut entfernen. Je nach Verfahren wird dabei die korrekte Sequenz direkt eingefügt oder man überlässt es der zelleigenen DNA-Reparatur, die fehlenden DNA-Basen in der korrekten Reihenfolge zu ergänzen. Theoretisch ließen sich dadurch auch krankmachende oder tödliche Gendefekte schon in befruchteten Eizellen oder Embryos beheben – einige Erbkrankheiten könnten so geheilt werden.
Das Problem jedoch: Wird das Genom einer Eizelle, eines Spermiums oder eines frühen Embryos verändert, wirkt sich dies auch auf die Keimzellen des daraus resultierenden Menschen aus – und damit letztlich auf alle seine Nachkommen. Deshalb sind solche Eingriffe in die Keimbahn ethisch stark umstritten. Zwar bieten sie die Chance, Erbkrankheiten zu heilen, gleichzeitig kann dadurch das Erbgut unserer Spezies dauerhaft verändert werden. „Wir arbeiten hier am Betriebssystem eines menschlichen Wesens“, warnte Eric Topol vom Scripps Research Institute in Kalifornien vor einigen Jahren.
Unerwünschte Nebenwirkungen und ethische Bedenken
Und noch etwas kommt hinzu: In Keimzellen und im frühen Embryo scheint der Einsatz von CRISPR/Cas9 häufiger als erwartet zu unerwünschten Effekten zu führen. Weil die DNA-Reparatur in diesem Stadium anders funktioniert, kommt es oft zu Dopplungen oder dem Verlust von Chromosomenteilen oder ganzer Chromosomen. „Zusätzlich dazu wurde nach CRISPR/Cas-induzierten Doppelstrangbrüchen über zusätzliche genotoxische Veränderungen inner- und außerhalb der DNA-Zielregion bei Mäusen und Menschen berichtet“, erklären Stepan Jerabek von der Columbia University in New York und seine Kollegen.
Bisher gilt der Einsatz der Genschere CRISPR/Cas zur Keimbahn-Editierung daher als zu riskant, sie ist zudem in vielen Ländern verboten. Das hielt jedoch den chinesischen Genetiker He Jiankui nicht davon ab, 2018 die ersten Kinder zu präsentieren, deren Genom mit dieser Methode editiert worden war. Nach internationaler Kritik wurde der Forscher für seine nicht autorisierten Embryonenversuche bestraft und musste drei Jahre im Gefängnis absitzen. Viele Genetiker forderten einen globalen Verzicht auf solche Keimbahn-Eingriffe – zumindest bis die Methoden ausgereifter und die langfristigen Folgen besser einschätzbar sind.
Erster Test von Base-Editing beim Embryo
Jetzt gibt es eine neue Entwicklung: Jerabek und seine Kollegen haben erstmals eine neue Methode der Gen-Editierung bei menschlichen Embryos ausprobiert – das sogenannte Base-Editing. Diese schneidet keine Stücke aus dem DNA-Doppelstrang heraus, sondern entfernt mithilfe eines modifizierten Cas-Enzyms nur einzelne DNA-Basen aus einem der beiden Stränge und ersetzt sie durch eine andere Nukleotid-Base. Wie gut dies bei menschlichen Embryos funktioniert, untersuchten die Forschenden, indem sie bei befruchteten Eizellen jeweils eine DNA-Base in drei verschiedenen Genen editierten.
Zwei der in den Embryos editierten Gene, HBG1 und HBG2, sind an der Produktion einer embryonalen Form des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin beteiligt. Der Austausch der DNA-Base Adenin gegen Guanin erzeugt eine Punktmutation, durch die dieses embryonale Hämoglobin auch bei Erwachsenen noch produziert wird, das verringert die Symptome der erblichen Blutkrankheiten Sichelzellanämie und Thalassämie. Das dritte Gen, PCSK9, fördert durch seine Mutation einen krankhaften Überschuss des schädlichen LDL-Cholesterins. Durch den Austausch einer Adenin-Base gegen Guanin wird dies verhindert.
Weniger unerwünschte Nebeneffekte als CRISPR/Cas
Die ersten Ergebnisse dieser Gen-Editierung bei menschlichen Embryos hat das Team um Jerabek und Seniorautor Dieter Egli von der Columbia University nun vorgestellt. Demnach waren 76 Prozent der aus den befruchteten Eizellen herangewachsenen Embryos im Blastozystenstadium homozygot für die Genveränderung im PCSK9-Gen – die geänderte DNA-Base war in allen Zellen und beiden Chromosomenkopien enthalten. Bei den beiden Hämoglobin-Genen HBG1 und HBG2 lag die Erfolgsquote bei 52 und 68 Prozent, wie das Team berichtet.
Noch wichtiger jedoch: „Anders als bei den von CRISPR/Cas induzierten Doppelstrangbrüchen der DNA führte das Base-Editing weder zu Chromosomen-Anomalien noch größeren DNA-Verlusten“, schreiben die Forschenden. Allerdings: Erfolgreich war die Gen-Editierung nur dann, wenn die für den Austausch gedachten DNA-Basen in Form von sogenannten Ribonukleoproteinen in die Zellen eingeschleust wurden. Nutzten Egli und sein Team hingegen die bisher für das Base-Editing gängige mRNA, stoppte das Zellwachstum und die Embryos entwickelten sich nicht weiter.
Nach Ansicht des Forschungsteams demonstriert ihr Experiment, dass Keimbahn-Eingriffe mittels Base-Editing deutlich weniger Fehler und schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen als die klassische Genschere CRISPR/Cas. Immerhin ein Drittel der mit dieser Methode behandelten Embryos entwickelte sich bis zum Blastozysten-Stadium. Auch die von diesen geneditierten Embryos erzeugten embryonalen Stammzellen zeigten ersten Analysen zufolge keine gravierenden Auffälligkeiten.
…aber ungelöste Probleme bleiben
Allerdings räumen auch Egli und sein Team ein, dass die Technik noch lange nicht ausgereift ist. „Unsere Studie unterstreicht auch die noch immer bestehenden Limitierungen beim Base-Editing in Embryos“, schreiben sie. So zeigten sich auch mit der neuen Methode unerwünschte Veränderungen von DNA-Basen außerhalb des Zielabschnitts. Zudem tritt auch beim Base-Editing ein Mosaik-Effekt auf: Die Genänderungen sind nicht in jeder Zelle des sich entwickelnden Embryos präsent. „Um Mosaik-Embryos zu vermeiden, müsste das Base-Editing spätestens fünf bis zwölf Stunden nach der Befruchtung stattfinden“, erklärt das Team.
Nach Ansicht des Forschungsteams stellt ihr Experiment daher zwar einen Fortschritt und ersten Test des Base-Editings bei menschlichen Embryos dar – von einer praktischen Anwendung dieser Methodik sei man aber noch weit entfernt: „Auch wenn dies einen Schritt in Richtung vererbbarer Gen-Editierung darstellen mag, ist eine Übertragung in den klinischen Kontext zum jetzigen Zeitpunkt noch verfrüht“, betonen die Forschenden. Weitere Studien seien nötig, um noch bestehende Probleme wie Mosaizismus und unerwünschte DNA-Änderungen außerhalb der Zielstelle zu lösen.
Diskussion über Risiken und Nutzen
„Wir gehen davon aus, dass die hier vorgelegten Daten zur Diskussion über Risiken und Nutzen der Embryonen-Editierung beitragen werden“, schreiben Egli und sein Team. Tatsächlich hat ihr Experiment bereits international Diskussionen ausgelöst. Einige Forschende sehen in den Resultaten wichtige Fortschritte für die künftige Behandlung von krankmachenden Mutationen und Erbkrankheiten bei Embryos. In „Nature News“ bezeichnete der Reproduktionsmediziner Emre Seli von der Yale University dies als einen „konzeptionellen Wandel“ mit großem Potenzial.
Andere sehen in der Methodik jedoch eher ein Risiko: Wie bei Keimbahn-Eingriffen generell bestehe auch bei dieser Technik die Gefahr, dass sie verfrüht oder missbräuchlich eingesetzt werde – beispielsweise zur Erzeugung von genoptimierten Kindern, so die Bedenken. „Ich bin sehr besorgt: Jedes Mal, wenn ein weiterer Schritt gemacht wird, normalisiert das die Dinge“, sagt der Entwicklungsbiologe Stuart Newman vom New York Medical College in „Nature News“.
Quelle: Stepan Jerabek (Columbia University, New York) et al., bioRxiv-Preprint, 2026; doi: 10.64898/2026.05.30.728989; Nature News
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