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Forschende verfolgen vielversprechende Ansätze, um die Ursachen der Parkinsonerkrankung zu bekämpfen.
Der Ernst der Lage ist offenkundig. Gemessen an der Zahl der Erkrankten, ist Morbus Parkinson nicht nur die zweithäufigste, sondern nach Fallzahlen betrachtet die am schnellsten wachsende neurodegenerative Störung weltweit. Einer Prognose der Weltgesundheitsorganisation zufolge ist für das Jahr 2040 mit weltweit über 17 Millionen Erkrankten zu rechnen: eine Verdreifachung gegenüber heute.
Die Ideen, mithilfe neuer Wirkstoffe Therapien zu verbessern oder auch grundlegend neue zu etablieren, sind breit gefächert. Schenkt man renommierten Verlautbarungen Glauben, dann sind Erfolge überfällig. Schließlich folgen seit der Einführung des noch heute als Goldstandard geltenden Medikaments L-Dopa vor gut 50 Jahren sämtliche Therapeutika und Wirkstoffklassen – auch wenn sie unterschiedliche Hebel nutzen – demselben Prinzip: Sie ersetzen den bei Parkinsonkranken schwindenden, im Gehirn ebenso gebildeten wie gespeicherten Neurotransmitter Dopamin.
Der Botenstoff hat eine Vielzahl an Aufgaben zu erfüllen. So ist er beteiligt am Transport elektrischer Signale durch das Gehirn. Durch das Versiegen dieses Transfers ist unter anderem die Kommunikation zwischen Neuronen in verschiedenen Teilen des Gehirns gestört. Ebenso wirkt sich ein Dopaminmangel auf die Steuerung „automatischer“ Bewegungen aus: Der Patient ist gezwungen, über deren Ausführung nachzudenken, während sie zuvor automatisch abliefen. Auch ist die Ausschüttung von Dopamin vonnöten, um Motivation und Freude zu empfinden. Nur drei Beispiele, die zeigen, wie umfassend der Neurotransmitter im Organismus wirkt.
Impfen
Eine neue Idee sind therapeutische Impfstoffe: Deren Entwicklung ist weit gediehen. Mit ihnen öffnet sich das Feld zur ursächlichen Behandlung. „Es gibt bislang keine Substanz, die die Parkinsonerkrankung jenseits der Symptomlinderung an der Wurzel packt“, sagt Brit Mollenhauer, Chefärztin der Elena-Klinik für Parkinsonsyndrome und Bewegungsstörungen in Kassel. „Solch ein Wirkstoff hätte enormes Potenzial.“
Impfungen beruhen bisher auf einem einfachen Prinzip: Das menschliche Immunsystem muss den Erreger erkennen und zugleich animiert werden, ihn zu vernichten. Die Reaktion stützt sich auf Antikörperproteine und spezialisierte Zellen des Immunsystems, die Moleküle auf der Zelloberfläche des Erregers erkennen, dort binden und umgehend dessen Zerstörung einleiten. Komplexer sind die bei Parkinson verfolgten Strategien der aktiven und passiven Immunisierung. Maßgeschneiderte Antikörper sollen die bei den Erkrankten falsch gefalteten Proteinmoleküle abfangen, bevor sie sich zusammenlagern. Ziel ist es also, analog einer Impfreaktion eine Antikörperreaktion im Körper und im Gehirn gegen bestimmte Alpha-Synuclein-Moleküle hervorzurufen.
Der Unterschied besteht darin, dass bei der aktiven Immunisierung der Organismus angeregt wird, unmittelbar selbst Antikörper zu bilden – der Körper übernimmt also die Produktion des intravenös verabreichten Impfstoffs. Hingegen erhält der Patient bei der passiven Immunisierung die synthetisch hergestellten Antikörper gegen die krankheitsverursachende Substanz wiederholt intramuskulär injiziert. Gelänge es so, die Verklumpung zu unterbinden oder eine bestehende aufzulösen, sollte dies die Nervenzerstörung bremsen und entsprechend den Krankheitsverlauf verlangsamen.
Aktive und passive Immunisierung
Zur aktiven Immunisierung bei Parkinson laufen derzeit Studien eines österreichischen Unternehmens. Mit dem am längsten getesteten Wirkstoff ist man nun bei den klinischen Phasen angekommen. Bislang zeigte sich, dass der Impfstoff das Immunsystem im Kampf gegen die Alpha-Synuclein-Klumpen zu aktivieren vermag. Laut Unternehmensinfo hätten die Erkrankten von dem neuen Verfahren profitiert und sowohl Antikörper gebildet als auch die Impfung gut vertragen. Für Betroffene aber ist entscheidend, ob sich die Symptome verbessern: etwa das Gehen oder das Standvermögen. Derzeit hat sich die Substanz an größeren Patientenkohorten zu bewähren.
Die Forschenden sind dabei mit einer Herausforderung konfrontiert: Während „herkömmliche“ Impfstoffe gegen Bakterien oder Viren sämtliche Krankheitserreger töten oder neutralisieren sollen, gilt das für das Zielobjekt der immunisierenden Impfung so nicht. Denn das Alpha-Synuclein-Protein erfüllt wichtige Funktionen im Körper. „Es käme womöglich zu gravierenden Störungen, wenn nach einer funktionierenden aktiven Immunisierung die (eigentlich ja erfreulicherweise) auf Dauer gebildeten und ausgeschütteten Antikörper gleich jenseits ihrer Kernaufgabe weitermachten und auch außerhalb des Gehirns dort benötigtes Alpha-Synuclein wegräumten“, sagt Mollenhauer.
Nun liegt gerade hier ein Vorteil der passiven Immunisierung: Man kann die Dosis reduzieren, anpassen, wiederholt variieren und die Behandlung auch ganz stoppen, sobald zum Beispiel unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Die Wissenschaft baut derzeit auf einen Wirkstoff: den monoklonalen Antikörper Prasinezumab. Er galt als vielversprechender Kandidat für bestimmte, genetisch abgrenzbare Subgruppen mit Parkinsonsymptomatik. Doch ergab die monatliche Gabe von Prasinezumab keine sich signifikant abhebenden Effekte. Erst die erneute Bildung von Subgruppen ließ plötzlich einige Personen sichtbar werden, die bei vielfach gleichen Erkrankungsmerkmalen weitgehend übereinstimmend leicht positive Reaktionen auf Prasinezumab zeigten.
Da die Fallzahlen Betroffener zu gering gewesen waren, blieb letztlich nur die Option, mit neuen Gruppen und größeren Teilnehmendenzahlen noch einmal zu starten. So wurde im Rahmen einer europaweit ausgerichteten und von Deutschland aus koordinierten klinischen Studie der gegen Alpha-Synuclein gerichtete Antikörper Prasinezumab explizit nur noch bei Patienten mit einer bestimmten GBA1-Mutation getestet – sie ist bekannt als Auslöser einer Parkinsonsyndrom-Variante mit eher schlechter Verlaufsprognose. Es deutet sich nun an, dass diese Mutationsträger unter den Parkinsonkranken von der Prasinezumab-Gabe zumindest etwas profitieren. Damit bleibt die Antikörpergabe ein spannender therapeutischer Ansatz.
Gendefekte als Ansatzpunkt
Eines vermögen die skizzierten Optionen trotz erster beeindruckender Erfolge nicht zu leisten: entstandene Schäden am Gehirn zu heilen beziehungsweise sogar rückgängig zu machen. Dazu bedürfte es einer Gentherapie beziehungsweise ergänzend einer Zellersatztherapie.
Das erste Gen, das als Ursache einer genetischen Parkinsonerkrankung identifiziert wurde, war das SNCA-Gen. Es liefert den Bauplan für das Alpha-Synuclein-Protein. Obwohl die von den fehlgefalteten Formen des Moleküls hervorgerufenen Verklumpungen und Ablagerungen bei einem Großteil aller Parkinsonpatienten zu finden sind, scheinen Mutationen in dem SNCA-Gen äußerst selten zu sein. Am häufigsten tritt eine Verdopplung oder Verdreifachung des Gens auf. Gegen die daraus resultierende zu hohe „Dosis“ des Genprodukts werden derzeit mehrere medikamentöse Strategien getestet. Forschungsteams in aller Welt suchen explizit nach einem Mechanismus, der die Produktion von Alpha-Synuclein bremst oder den Abbau des Moleküls beschleunigt.
Zu den Mutationen im Gen LRRK2, die in der Regel die Aktivität eines bestimmten Proteins verändern, zählen auch die häufigsten bekannten Ursachen genetischer Parkinsonerkrankungen, die unter verwandten Personen weitergegeben werden. Sie kommen in Deutschland bei einem Prozent der nicht familiären und etwa fünf Prozent der familiären Parkinsonpatienten vor. Auch dagegen sollen absehbar Therapeutika bereitstehen, zum Beispiel Wirkstoffe, die sich einer Überaktivität des Genprodukts entgegenstellen. So wurde ein Enzym entwickelt, das solch einen fehllaufenden Mechanismus in der Nervenzelle außer Kraft setzt.
Rund zehn Prozent der Parkinsonkranken hierzulande haben eine Mutation auf dem GBA1-Gen. Etliche jener Defekte bedingen einen raschen, schwereren Krankheitsverlauf. „Die Fehler auf dem GBA1-Gen erhöhen das Risiko, zu erkranken, ganz unterschiedlich“, sagt die renommierte Genetik-Expertin Christine Klein, Direktorin des Instituts für Neurogenetik an der Universität zu Lübeck. Entscheidender sei die Erkenntnis: Weitere Faktoren wie natürliche Einflüsse aus der Umwelt oder durch den Menschen freigesetzte Schadstoffe müssten ursächlich dazukommen, damit sich die Krankheit manifestiere. Dennoch erkranken nur wenige Personen mit einer GBA1-Mutation tatsächlich. Zurzeit testet ein internationales Team einen Wirkstoff, der die bei GBA1-Mutationen gestörten Stoffwechselwege adressiert. Er soll die fehlerhaft verklumpten Proteine abbauen.
Die Wissenschaft verfügt inzwischen über das Handwerkszeug samt technischem Know-how, um einen Gendefekt zu reparieren. Den Funktionsverlust eines defekten körpereigenen Gens zu kompensieren, ist das Ziel einer Gentherapie. Zumeist erfolgt dies durch Verpacken einer intakten Kopie des Gens in ein Viruspartikel, das die therapeutische Fracht in die jeweiligen Zielzellen einschleust. Sobald die genetische Sequenz dort angekommen ist, beginnt die Zelle, das intakte Protein herzustellen. Inzwischen lassen sich therapeutisch wirkende Gene noch auf einem anderen Weg in den Organismus einbringen: mittels der Genome-Editing-Methode CRISPR-Cas. Dazu entfernt man zunächst die vorhandene schadhafte Erbsubstanz und ersetzt sie durch eine korrigierte Version ihrer selbst.
Weltweit lassen sich aktuell nur rund ein Dutzend laufende Studien zu Gentherapien bei Parkinsonsyndromen orten. Das liegt zum Beispiel daran, dass es dauert, bis die Forschung genug Patienten zur Verfügung hat, die zu den Rahmenkriterien oft hochspezifischer Studien passen. Von diesen Patienten gibt es häufig nur wenige – und sie müssen sich zudem für die Teilnahme gewinnen lassen. Das ist einer der Gründe, weshalb Pharmafirmen an der Entwicklung geeigneter Gentherapien wechselndes Interesse haben. Ein anderer ist, dass trotz hoffnungsvoller Vorversuche echte Erfolge auf sich warten lassen.
Vielversprechend beendet wurde jüngst eine Studie mit dem Wachstumsfaktor GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor), der direkt ins Gehirn von Parkinsonpatienten, in die Basalganglien, injiziert wurde. Inzwischen läuft eine europaweit angelegte Anschlussstudie, um das Wirkprinzip weiter zu testen. „GDNF ist ein in den Gliazellen des Gehirns produzierter Wachstumsfaktor, der in einigen tierexperimentellen Studien zur Parkinsonkrankheit beeindruckende neuroprotektive, also die jeweiligen Nervenzellen schützende Effekte, zeigte“, sagt Forscherin Christine Klein.
„Ein großes Problem bei der Parkinsonerkrankung ist, dass man selbst bei den klar monogenen Formen nicht so einfach diesen oft proklamierten unmittelbaren Bezug zwischen Ursache und Wirkung oder Ursprung und Auswirkungen herstellen kann“, sagt Klein und dämpft die Hoffnung auf baldige Gentherapien. „Es finden sich immer wieder neue genetische und nicht genetische Faktoren, die Einfluss darauf haben, wie die Krankheit verläuft, sich zeigt, empfunden wird.“
Hoffnung Zellersatztherapie
Auch die Stammzelltherapie gilt als Hoffnungsschimmer für Parkinsonpatienten. Die Idee: Teile des Hirngewebes sollen durch Nervenzellen ersetzt werden, die aus Stammzellen entstehen. Weil der Einsatz embryonaler Stammzellen für solche Zwecke umstritten ist, richtet sich das Interesse der Forschung seit geraumer Zeit auf die sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen – oder kurz: iPS-Zellen. Dabei werden dem Körper entnommene Zellen zurückversetzt in einen Zustand, der ihrer Embryonalphase, ihrem Ursprungszustand, entspricht. Aus diesem Stadium können sie sich erneut zu jedem Zelltyp des Körpers entwickeln, so auch zu Nervenzellen mit einer spezifischen Aufgabe wie Dopamin produzieren und speichern. Da den neu gewonnenen Neuronen eigenes Zellmaterial zugrunde liegt, muss in der Folge das körpereigene Immunsystem – anders als bei einer Transplantation von körperfremdem Gewebe – nicht dauerhaft medikamentös unterdrückt werden, um eine Abstoßung des Fremdmaterials zu vermeiden.
2018 startete in Japan – nach früh in mehreren Ländern Europas gescheiterten Ansätzen in den 1990er-Jahren – eine erste klinische Studie beim Menschen, bei der abgestorbene dopaminproduzierende Nervenzellen durch reprogrammierte Stammzellen ersetzt wurden. Als Erster von sieben für die Folgejahre vorgesehenen Probanden erhielt ein 50-Jähriger durch zwei kleine Löcher im Schädel je rund 2,4 Millionen reprogrammierte dopaminproduzierende Vorläuferzellen in einen Bereich des Mittelhirns injiziert. Diese Zellen beruhten jedoch nicht auf iPS-Zellen des Studienteilnehmers. Die Herstellung maßgeschneiderter iPS-Zellen ist zum einen extrem teuer. Zum anderen dauert es Monate, sie individuell im Labor zu kultivieren, bevor das gewünschte Gewebe daraus gewonnen werden kann. Daher verwendete das Team damals iPS-Zellen, die aus gesunden Spendern stammten, und nutzte dabei eine Zelllinie mit immunologisch minimierten Abstoßungsreaktionen.
Seitdem starteten weltweit einige Studien dieser Art. Als vielversprechend aus Expertensicht gelten vor allem jene aus Schweden und Großbritannien sowie den USA mit je rund einem Dutzend Patienten. Diese Ansätze sind eng am Zellmaterial jedes Patienten ausgerichtet und damit in der Tat maßgeschneiderte Zellersatztherapien. Beide Studienergebnisse sollen noch 2025 vorgestellt werden. Gerade an Parkinson Erkrankte, die auf eine Zellersatztherapie hoffen müssen, warten schon gespannt auf Neuigkeiten. ■
Prothesen für Parkinsonpatienten
Künftig könnten auch Rückenmarkstimulatoren die Therapie von Parkinsonkranken verbessern. Forschungsteams der Universitäten in Lausanne und Nizza erproben derzeit Elektroden, die sie auf der Rückenmarkshaut geeigneter Patienten implantieren. Mit dort hindurchfließendem Strom stimulieren sie die hinteren Abschnitte des Rückenmarks. Mit diesen Neuroprothesen ließen sich gezielt schwere Gangstörungen und sogenannte Freezing-of-Gait-Attacken in den Griff bekommen, hoffen die Forschenden. Bei diesen Attacken handelt es sich um ein meist beim Gehen auftretendes plötzliches Erstarren in der Vorwärtsbewegung. Rund die Hälfte aller Parkinsonkranken leidet irgendwann daran. Dabei verhindert eine schlagartig auftretende vollständige Blockade der Muskelkontraktionen, die Füße vom Boden zu heben. Dieses nicht vorhersehbare „Festfrieren“ bei vollem Bewusstsein hält maximal 30 Sekunden an und kann mehrmals täglich auftreten.
Hilfe könnte von dem neuen, als Targeted Epidural Spinal Stimulation (TESS) bezeichneten Verfahren kommen, das erstmals 2023 an einem 61-jährigen Patienten getestet wurde. Er hatte die Diagnose Parkinson vor über 30 Jahren erhalten und litt schon seit Längerem an schweren Freezing-of-Gait-Attacken, die mehrfach am Tag zu Stürzen führten. Das scheint vorbei – zumindest im Videofilm wirken die Erfahrungen mit dem Einsatz der neuen Methode beeindruckend. Das stellte auch eine Gruppe Physiotherapeuten fest, die zuvor den Gang des Probanden bewertet und jeden Schritt als krankhaft verändert eingestuft hatte: Die Freezing-Symptome sind nahezu verschwunden, zu Stürzen kommt es kaum noch. Zudem hätten sich die „wesentlichen Gangparameter gebessert bis normalisiert“. All das wirke sich „insgesamt positiv auf die Lebensqualität aus“, schreiben die Forschenden. Inzwischen läuft eine umfassender angelegte klinische Studie über einen Zeitraum von drei Jahren.
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